分子医学研究所肖瑞平课题组发明肌细胞因子M

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  近日,分子医学研究所肖瑞平课题组发明肌细胞渗出MG53疗养全身胰岛素反应和代谢稳态,并提出用MG53中和抗体治疗糖尿病的新计谋。该项研究后果在Circulation杂志在线颁布发表(https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037216)。Circulation杂志同期还颁布发表了由美国国家迷信院院士、世界有名心脏研究专家Eric N.Olson传授等撰写的述评(https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038387)。

  代谢综合征(Metabolic syndrome)是一组代谢杂乱征候群,包罗胰岛素抵御、中间性瘦削、糖和脂代谢杂乱和高血压等。代谢综合征已成为人类安康最严重的威胁之一,使心血管疾病爆发率添加两倍,2型糖尿病爆发率添加五倍。而胰岛素抵御是代谢综合征、瘦削和2型糖尿病等代谢杂乱主要的致病要素之一。因为骨骼肌担负机体70%以上的胰岛素惹起的糖接收,所以肌肉的胰岛素抵御在代谢综合征和2型糖尿病的爆发开展中有着主要的感化。

  MG53(又称为TRIM72),是一种主要散布于骨骼肌和心肌的TRIM家族成员,它在代谢综合征中的感化愈来愈被人们所存眷。肖瑞平课题组前期的任务发明,作为骨骼肌特异的E3泛素化连接酶,MG53经过泛素化降解胰岛素受体(Insulin receptor)和胰岛素受体底物1(Insulin receptor substrate 1,IRS1)招致肌肉的胰岛素抵御(Nature,2013, 494, 375)。MG53同时也会经过转录激活过氧化物酶体增殖剂激活受体α(Peroxisome proliferator-activated receptor α,PPAR-α)惹起心肌脂代谢杂乱,进而招致糖尿病心肌病(Circulation. 2015, 131, 795)。

  然则主要散布于横纹肌的MG53若何疗养全身的胰岛素反应性和代谢稳态依然是未知的。在本研究中,肖瑞平课题组证清晰明了MG53是一个新的、受代谢疗养的肌细胞因子,可以控制体内多器官的胰岛素的敏理性。高糖和高胰岛素惹起MG53渗出,而且在糖尿病病人和糖尿病啮齿类植物模型中,血糖与血液中MG53含量呈正相干。报答地降低小鼠血液中MG53的含量会惹起全身的胰岛素抵御和代谢综合征;与之相反,用单克隆抗体中和血液中的MG53对db/db 2型糖尿病小鼠具有治疗感化。机制上,MG53会联合到胰岛素受体的胞外段并不是竞争性阻断胰岛素旌旗灯号。因此,MG53是一种新的内源性胰岛素受体抑制剂,是胰岛素抵御免疫治疗的新靶点。(图1)

  

  图1:肌细胞因子MG53的渗出与糖尿病的免疫治疗

  高糖或高胰岛素惹起横纹肌MG53渗出,MG53经过血液轮回抑制骨骼肌、肝脏、心脏和脂肪等组织和器官对胰岛素的反应性;应用MG53中和抗体可以提高全身的胰岛素敏理性,进而降低血糖。

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